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和记娱乐h88com·《细胞》子刊:误解四十年!华人科学家发现,阿尔茨海默相关tau蛋白的真实功能我们可能搞反了|科学大发
更新时间:2020-01-11 15:01:34    点击率:1818

和记娱乐h88com·《细胞》子刊:误解四十年!华人科学家发现,阿尔茨海默相关tau蛋白的真实功能我们可能搞反了|科学大发

和记娱乐h88com,如果非要从阿尔茨海默病(ad)这个天坑中找些让人开心的消息,那么莫过于2016年lmtx三期试验的“成功”——虽然也不算彻底成功,但是部分患者的好转,多少还是令研究者们燃起了一丝希望。在靶向β-淀粉样蛋白药物纷纷失败的当下,lmtx让tau蛋白假说站得更有底气了一些。

可是我们对tau蛋白真的足够了解吗?不,我们对tau蛋白的误解,已经持续了几十年了!

近期发表在《当代生物学》杂志上的一项新研究,颠覆了以往对tau蛋白功能的认知。德雷塞尔大学的华人科学家qiang liang及其团队发现,原来tau蛋白在细胞内起到的作用,并不是几十年来公认的稳定“细胞骨架”蛋白——微管蛋白,而是与其恰恰相反,是为了保证微管蛋白的“不稳定”[1]!

更悲剧的是,以错误认知为出发点的ad治疗研究,可能都要再想想了!

tau蛋白与细胞骨架

微管蛋白是个啥?要知道细胞可不是一泡水,它们能保持圆圆的形状(大多数),主要是因为细胞内还有无数的微管蛋白相互交联,支撑起薄薄的细胞膜和众多胞内结构。这些被誉为“细胞骨架”的蛋白同时也担负着铁道部的责任,蛋白轨道上无时无刻不有“货物“运输,保证了整个细胞功能的完整[2]。

1975年,tau蛋白被鉴定为微管组装的必需维稳蛋白,在此后的岁月里,无数的科研论文都说明,tau蛋白之于微管,就像枕木之于铁轨,它的任务就是保证微管蛋白稳稳地站在自己的岗位上。就算现在随便百度一篇有关tau蛋白的文章,想必其中都明明白白写着,tau蛋白的功能就是保持微管的稳定、降低微管蛋白的解离。

1998年,一个研究团队在实验中发现,利用tau蛋白抗体使tau失活,实际上并没有影响神经元轴突中的微管质量啊[3]。tau蛋白真的能够促进微管的稳定吗?怀疑。

细胞骨架

其实98年这项研究的结果也很值得商榷,于是德雷塞尔大学研究者进行了全新的实验,试图确定tau蛋白的真实身份。

这次,研究者们选择用sirna耗竭神经元细胞中的tau蛋白。转染效果很好,90%的神经细胞都转入了sirna,并且在共培养第二天,tau蛋白就耗尽了,到了第四天水平也没有回升。而微管呢?对比正常的细胞,耗尽tau蛋白细胞中的微管,同样长度质量下降了足有25%!豆腐渣工程掉渣了么这是!

等等,这还不能说明tau蛋白是微管的维稳部队。这里要提到一点新知识,微管呢,也不是都一个模样。就拿铁轨举例吧,火车也需要变道,相应的铁轨也有可以移动的部分。微管蛋白也是一样,有稳定区域,也有比较灵活的动态区域,二者的比例差不多各占一半[4]。

当研究者把这两部分微管分开检测的时候,真相出现了,tau蛋白耗竭导致的微管蛋白丢失,感情少的都是动态区,稳定区不仅没少,甚至还多了点儿……

上:稳定区(左)和动态区(右)

下:tau蛋白耗竭的稳定区和动态区

这也难怪了,研究者们又分析了一下tau蛋白在微管上的位置,发现70%tau蛋白都守在动态区,只有30%是稳定区的员工。那么既然tau蛋白和稳定没啥关系,真正做这份工作的又是谁呢?

研究者把目光放到了另一种微管相关蛋白map6上。本身map6就是一种更多位于稳定区的蛋白[5],而且之前也有科学家发现,这种蛋白能够沿着微管扩散[6],要是说tau蛋白离岗之后map6跑过来接替,也是蛮合理的。

果然!在耗竭tau蛋白之后,map6水平竟然上升了54%之多,反过来同样用sirna耗竭map6,tau蛋白的水平也上升了29%。

分别耗竭map6和tau蛋白情况下二者的水平

耗竭tau蛋白使map6水平上升

看来它俩还是你追我赶的友谊,有你更活泼、有我更稳定?nonono,研究者不认为它俩是这样竞争的关系。

为了避免提取技术导致tau和微管的分离,研究者们采用了一种间接的实验方法。他们使用了一种名为诺考达唑的药物,用这种药物处理神经元能够消耗微管的动态区。正常细胞用它处理之后,微管质量减少了53%。

正常细胞处理后微管质量下降了53%

当把tau蛋白耗竭的细胞拿来用药物处理之后,研究者发现,微管几乎没有损失,这说明,在失去tau蛋白之后,细胞微管几乎全部是稳定区了,整体结构可以说是更加“稳定”了。

tau蛋白耗竭细胞几乎不受药物影响

但是当map6被耗竭,药物处理却使微管损失了80%以上!可见map6才是真正的微管稳定蛋白!

map6耗竭细胞微管全盘崩溃

tau蛋白的角色就有点儿妙了,它的存在意义并不帮助谁更“稳”,而是让动态区能够保持着“不稳定”的状态存在更长时间。

研究者可以肯定,当tau蛋白发生磷酸化,脱离微管蛋白的时候,map6以及更多其他的稳定蛋白“补位”,这是微管如何变“稳”;但是tau蛋白到底是怎么抵抗这些蛋白的压力,那就不得而知了。

这些年里,数以百计的论文、网站甚至教材都采取了tau蛋白是微管蛋白稳定剂的说法[7],认同这一理论的研究者们也已经开展了基于此理论的临床试验[8]。可是根据这项最新研究,对缺失正常tau蛋白的患者来说,稳定微管并不是合理的治疗方式,反而可能使病情变得更加糟糕。

研究者下一步准备在小鼠脑中重复实验,如果结果能够得到复制,那么想必我们就可能得到真正能够治疗微管的方法,恢复受损的神经元。

编辑神叨叨

天坑,果然天坑……

好奇坑里有啥,《medical trend》告诉你~

参考资料:

[1]https://www.cell.com/current-biology/fulltext/s0960-9822(18)30681-x

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/microtubule

[3] http://www.jneurosci.org/content/18/21/8660

[4]baas, p.w., and black, m.m. (1990). individual microtubules in the axon consist of domains that differ in both composition and stability. j. cell biol. 111, 495–509.

[5]slaughter, t., and black, m.m. (2003). stop (stable-tubule-only-polypeptide) is preferentially associated with the stable domain of axonal microtubules. j. neurocytol. 32, 399–413.

[6] slaughter, t., and black, m.m. (2003). stop (stable-tubule-only-polypeptide) is preferentially associated with the stable domain of axonal microtubules. j. neurocytol. 32, 399–413.

[7] kadavath, h., hofele, r.v., biernat, j., kumar, s., tepper, k., urlaub, h., mandelkow, e., and zweckstetter, m. (2015). tau stabilizes microtubules by binding at the interface between tubulin heterodimers. proc. natl. acad.sci. usa 112, 7501–7506.

[8] zempel, h., and mandelkow, e.m. (2015). tau missorting and spastininduced microtubule disruption in neurodegeneration: alzheimer disease and hereditary spastic paraplegia. mol. neurodegener. 10, 68.

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作者 | 代丝雨

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